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3.8 AMBOSS

Auszug aus der Publikation von Horstkorte C et al., Poster 592, 2008

Einleitung

Betaferon moduliert das Immunsystem und hat eine breite Indikation, angefangen bei Patienten mit einem ersten klinischen Ereignis bis zur sekundär schubförmigen Form der Multiplen Sklerose (MS).

Bei Patienten mit sehr starker Krankheitsaktivität ist zuweilen zur Eskalation der Einsatz immunsuppressiver Therapien erforderlich. Eskalationstherapien und insbesondere Kombinationstherapien mit unterschiedlichen Wirkungsweisen bergen jedoch neben möglichem Benefit oft Risiken unvorhergesehener Nebenwirkungen.1, 2

Eine häufige Strategie ist heute die Stabilisierung des Krankheitsverlaufes mit einem Immunsuppressivum wie z.B. Mitoxantron und eine sukzessive Deeskalation mit einem Basistherapeutikum wie Betaferon. Die Hypothese bzw. das Ziel dabei ist, das sich rekonstituierende und beim MS-Patienten prinzipiell fehlgeleitete Immunsystem nach einer erfolgreichen immunsuppressiven Therapie schonend zu modulieren, um so die potentiell wieder einsetzende Autoaggression gegen das zentrale Nervensystem dauerhaft zu verhindern oder zu mildern.

Der Einsatz von Mitoxantron ist jedoch wegen seiner potentiellen Kardiotoxizität auf eine kumulative Dosis von ca. 96 mg/m2 und im Einzelfall auf bis zu 140 mg/mKörperoberfläche limitiert.3 Daher werden weit verbreitet Therapieschemata angewendet, die auf eine Einsparung von Mitoxantron abzielen. Obwohl dieses in der Praxis wie verbreitete Eskalations-/Deeskalationsschema wissenschaftlich schlüssig ist und viele Therapeuten nicht auf den nächsten Schub warten, sondern nach beendeter oder unterbrochener Mitoxantron-Therapie direkt mit einer immunmodulatorischen Therapie fortfahren, gibt es jedoch wenig systematisch erhobene Daten zur Verträglichkeit und damit Sicherheit einer sukzessiven Therapie mit Mitoxantron und Interferon beta-1b.

Fragestellung

Ziel der Studie ist die Erfassung von Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Betaferon nach einer Mitoxantron-Therapie unter besonderer Berücksichtigung von Laborparametern und weiteren unter Routinebedingungen erhobenen diagnostischen Parametern.

Methoden

Multizentrische, nicht-interventionelle prospektive Anwendungsbeobachtung (AWB). Beobachtung von 67 MS-Patienten über 12 Monate (5 Visiten), die unter vorangegangener Mitoxantron-Therapie schubfrei waren, deren Mitoxantron-Therapie beendet wurde und die danach auf Betaferon eingestellt wurden.

Resultate

Anamnestische Daten

67 Patienten (25 Männer und 42 Frauen) aus 36 Zentren in Deutschland wurden in die AWB eingeschlossen. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 42,2 Jahren. Zu Beginn der AWB waren die Patienten im Mittel 10 Jahre an MS erkrankt. 74,2 % der Patienten wurde als sekundär progredient bzw. schubförmig progredient und 25,8% der Patienten als schubförmig remittierend eingestuft. Die Anzahl der klinisch dokumentierten Schübe in den letzten zwei Jahren war im Mittel 1,2 (SD=1,4). Die mittlere kumulative Dosis der vorangegangenen Mitoxantron-Therapie war 70,1 mg/m2. In 86,6 % der Fälle wurde die maximale kumulative Mitoxantrondosis nicht überschritten. Die mittlere Dauer der Mitoxantron-Therapie betrug 1,6 Jahre (SD=1,0).

UAW, Begleiterkrankungen und symptomatische Therapien

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet. Bei 17 Patienten (25,4 %) wurden im Verlauf ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse (UAW) gemeldet/dokumentiert. Alle Ereignisse (insges. 36) wurden als nicht schwerwiegend eingestuft und kausal zu 77,8 % sicher/wahrscheinlich Betaferon zugeordnet, bei 22,2 % wurde der Zusammenhang mit der Betaferon-Therapie als möglich angesehen. Zur Visite 1 hatten 41,8 % der Patienten eine symptomatische Therapie, zum Ende der AWB 10,9 %.

Laborwerte, Herzfunktionsdiagnostik und MRT

  • Die deskriptive Statistik der Laborparameter Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten, MCV und AP ergab keine Veränderungen gegenüber den Normwerten während der 12 Monate. Es wurde eine Erhöhung der Leberwerte ASAT, ALAT und Gamma-GT über die Zeit beobachtet.
  • Die Herzfunktionsdiagnostik war bis auf einen Patienten bei der ersten Visite unauffällig.
  • Die MRT-Befunde waren sehr heterogen. Einige Patienten waren ohne neue Herde, andere mit neuen aktiven Läsionen.

Schlussfolgerungen

  • Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Betaferon nach einer erfolgten Immunsuppression mit Mitoxantron wurde bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten als gut bis sehr gut beschrieben.
  • Es wurde von keinen schwerwiegenden oder unerwarteten UAW berichtet. 25,4 % der Patienten hatten UAW, darunter an erster Stelle grippeähnliche Symptome und lokale Reaktionen an der Einstichstelle.
  • Nach Immunsuppression mit Mitoxantron war nach einer mindestens einjährigen Betaferon-Therapie keine Progression gemessen am EDSS zu verzeichnen. Es traten im Mittel 1,2 (+/- 0,4 SD) Schübe auf, die jedoch zu 90 % als leicht oder mittel definiert wurden.
  • Der Anstieg der Leberwerte während der 12-monatigen Beobachtungszeit bestätigt die Empfehlung, diese beim Start einer Therapie mit Interferon-Beta engmaschig zu kontrollieren. Alle weiteren Laborwerte und diagnostischen Verfahren ließen keine Auffälligkeiten erkennen.
  • Bei Patienten, die vor der Mitoxantron-Therapie bereits mit Betaferon behandelt worden waren, stehen Verträglichkeit und Wirksamkeit an erster Stelle als Grund für die (Wieder)einstellung auf Betaferon. Bei Patienten, die eine andere Therapie vor Mitoxantron bekommen hatten, wurde die Umstellung auf Betaferon an erster Stelle mit der mangelnden klinischen Wirksamkeit der früheren Therapie begründet.
  • Die Daten dieser nicht-interventionellen Studie weisen auf eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der Betaferon-Therapie nach Mitoxantron hin. Desweiteren scheinen diese Ergebnisse die verbreitete Deeskalationsstrategie, in deren Rahmen z.T. schon vor Erreichen der kumulativen Dosis von Mitoxantron auf eine Betaferon-Therapie umgestellt wird, zu bestätigen.

Referenzen

  1. Rudick, RA, Stuart, WH, Calabresi, PA, Confavreux, C, Galetta, SL, Radue, E-W, et al. Natalizumab plus interferon Beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 911–923.
  2. Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e.V. Bekanntmachung vom 1.8.2008.
  3. Fachinformation Ralenova, Stand Mai 2007.

Horstkorte C et al., Poster 592, DGN 10.-13.09.2008, Hamburg (Deutschland)

Studienziel:

  • Untersuchung der Anwendung, Sicherheit und Verträglichkeit von Betaferon im Anschluss an eine Immunsuppression mit Mitoxantron in einer prospektiven, multizentrischen, nicht-interventionellen Studie.4

Studienergebnisse:4

  • 70% der Patienten beurteilen die Wirksamkeit von Betaferon als sehr gut oder gut (s. Abb. 30).
  • 88% der Patienten beurteilen die Verträglichkeit von Betaferon als sehr gut oder gut (s. Abb. 30).
  • Nach Umstellung von Mitoxantron auf Betaferon kam es zu keiner Krankheitsprogression, gemessen am EDSS.
  • Es wurden keine schwerwiegenden oder unerwarteten bzw. neuen Nebenwirkungen berichtet.
  • Der Anstieg der Leberwerte während der 12-monatigen Beobachtungszeit bestätigt die Empfehlung, diese beim Start einer Therapie mit Interferon-Beta engmaschig zu kontrollieren. Alle weiteren Laborwerte und diagnostischen Verfahren ließen keine Auffälligkeiten erkennen.
  • Die Ergebnisse der AMBOSS-Studie unterstützen die Therapieoption, im Rahmen einer Deeskalationsstrategie schon vor Erreichen der empfohlenen maximalen kumulativen Dosis von Mitoxantron auf Betaferon umzustellen. 
Abb. 30: Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Betaferon nach Deeskalation von Mitoxantron

Hinweis aus dem Qualitätshandbuch des Kompetenznetz Multiple Sklerose (Ausgabe 2017): „Patienten, die mit Azathioprin, Ciclosporin A, Mitoxantron oder Methotrexat vorbehandelt waren: Bei Wechsel auf Interferon-beta ist ein Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten notwendig. Vor Beginn sollte zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differentialblutbild durchgeführt werden (fakultativ).5

Literatur
  1. The IFNb MS Study Group, Neurology 1993;43:655 – 661
  2. The IFNb Study Group, Neurology 1995;45:1277 – 1285
  3. Paty DW et al., Neurology 1993;43:662 – 667
  4. Horstkorte C et al., Poster 592, DGN 10.-13.09.2008, Hamburg (Deutschland)
  5. Kompetenznetz Multiple Sklerose, Qualitätshandbuch MS / NMOSD, 2. überarbeitete und erweiterte Auflage Juli 2017